أساليب جديدة لعلاج سرطان الكلى

يعتبر سرطان الكلى من المشكلات الصحية القاتلة، فهو المسبب الرئيسي الثاني للوفاة في العالم.

وتشير الإحصائيات الخاصة بسرطان الجهاز البولي والتناسلي إلى أن هناك زيادة سنوية في مرضى سرطان الكلى في الوطن العربي مواكبة للزيادة الحاصلة في العالم.

لقد وجد أن حالات سرطان الكلى قد زادت بنسبة 52 في المائة خلال الفترة بين عامي 1983 و2002، أي من 7.1 إلى 10.8 حالة لكل 100 ألف شخص.

وارتفعت معدلات الوفيات أيضا، وبشكل خاص بين أولئك المصابين بالأورام الأكبر حجما من 7 سنتيمترات، فارتفعت من 1.2 إلى 3.2 لكل 100 ألف شخص.

علاجات فعالة
هناك خيارات كثيرة متاحة لعلاج مرض سرطان خلايا الكلى Renal Cell Carcinoma، ويمكن إعطاء أكثر من نوع من العلاجات في الوقت نفسه اعتمادا على المرحلة المرضية للسرطان.

فهناك جراحة الاستئصال الجذري للكلية، استئصال الكلية بالمنظار، إزالة الثانويات المنتشرة، العلاج الإشعاعي، العلاج الحيوي، والعلاج بالأدوية المستهدفة والموجهة (Target Therapy).

وهذا الأخير يعد بارقة أمل لهؤلاء المرضى، حيث أثبت فعاليته في علاج هذا النوع من السرطانات. مثل عقار نيكسافار Nexavar (sorafenib) والأدوية الأخرى المماثلة من النوع نفسه.

خيارات علاجية متعددة
الجراحة هي الخط الأول في علاج سرطان خلايا الكلى مع كثير من المرضى، ولها احتمالية الشفاء، إلا أن السرطان متوسط أو عالي الخطورة غالبا ما يعود بعد الجراحة (في 35 - 65 في المائة من الحالات)، وهذه الحقيقة محددة بالدراسة التالية، التي شملت 1671 مريضا لديهم إكلينيكيا سرطان خلايا الكلى من نوع «الخلية الواضحة» موضعي، وفي جانب واحد من الجسم، خضعوا لجراحة استئصال جذري للكلى (Leibovich BC et al. Cancer 2003: 97:1663 - 71).

وقد حدث انتشار للمرض في الجسم في 479 مريضا في خلال 1.3 سنة في المتوسط. وكان متوسط فترة البقاء بدون انتشار للورم 86.9 في المائة عند سنة واحدة، و77.8 في المائة عند 3 سنوات، و67.1 في المائة عند 10 سنوات.

أمل جديد
يقول البروفسور بيتر مولدرز من «مركز نييميجين الطبي» بجامعة رادبوود في هولندا إن «المجموعات المنتقاة من المرضى لديها احتمال ضعيف لتطور المرض بعد استئصال الكلى، وإن العلاج المساعد (بعد الجراحة)، بواسطة العلاج الإشعاعي، والعلاج الهرموني، والعلاج الكيميائي المعهود، والسيتوكينات أظهر كفاءة ضعيفة في علاج سرطان خلايا الكلى. وعلى الرغم من ذلك فهناك أمل جديد»!

ويضيف: «إن الأدوية الموجهة مثل مثبطات تيروزين كيناز Tyrosine Kinase Inhibitors عن طريق الفم جيدة التحمل، وفعالة في علاج سرطان خلايا الكلى، وتناسب العلاج طويل الأمد. هذه الأدوية يمكنها بالتالي أن توفر خيارات للعلاج في المستقبل بعد الجراحة».

والمرحلة التالية لكثير من التجارب السريرية مع هذه الأدوية هي قيد التنفيذ حاليا، بما في ذلك التجربة أشّور ASSURE (وتعني: استخدام سورافينيب (sorafenib) أوسنيتينيب (Sunitinib) كعلاج مساعد في حالات سرطان الكلى ذات النتيجة غير المواتية)، والتجربة سورس SORCE (وتعني: مقارنة سورافينيب مع العقار الوهمي placebo في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية الأولي بعد استئصاله مباشرة)، وأشار د. مولدرز إلى أنه ما زالت هناك حاجة إكلينيكية واضحة للعلاج المساعد.

الحل الأمثل
يقول البروفسور يورجين جيشوند، من «مركز ريكتس در إيزار الطبي» بجامعة ميونيخ الفنية بألمانيا إن هناك عددا من الاستراتيجيات المتاحة حاليا وتحت التطوير من أجل تحسين نتائج العلاج. ويشمل ذلك: تحديد الجرعة الأمثل، علاج الأعراض الجانبية، والمزج والتعاقب الأمثل للعلاجات.

ويضيف: أن استخدام مزيج من الأدوية الموجهة يمكن أن يحسن النشاط الإكلينيكي باستهداف مسار الإشارات ذاتها على مستويات متعددة.

أما مزج العلاج الموجه بالعلاج المناعي، والكيميائي مع العلاجات الموجهة الأخرى فهو قيد البحث.

وماذا عن العلاج المتعاقب، هل هو الأفضل؟ يقول د. جيشوند إن الدلائل الحالية تفترض أن الاستخدام المتعاقب لمثبطات معامل نمو الجدار الداخلي للأوعية الدموية (VEGF) يمكن أن يكون مفيدا من دون أن يعيق الاستجابة التالية لمثبطات مستهدف راباميسين للثدييات (mTOR).

وعليه فإن الفترة القصوى لتحقيق الفائدة الإكلينيكية يمكن أن تتم باستخدام اثنين من مثبطات (VEGF) قبل تحويل طريقة العمل إلى مثبطات (mTOR).

علاجات موجهة
أما عن دور العلاجات الموجهة في علاج سرطان خلايا الكلى، فمع بداية القرن الـ21، تغير أسلوب علاج سرطان خلايا الكلى المنتشر بصورة جذرية نتيجة للمعرفة الثاقبة الجديدة لعلم البيولوجيا الجزيئية بالنسبة للأورام وأيضا لاختيارات العلاج الجديدة المتاحة.

 ولأن سرطان خلايا الكلى المنتشر (mRCC) يقاوم العلاج الكيميائي بصورة كبيرة، فقد تم استخدام السيتوكينات لعلاج الحالات المتقدمة.

وعلى الرغم من ذلك فإن هذه العلاجات مؤثرة في عدد محدود من المرضى فقط، وغير مناسبة لغالبية المرضى بسبب السمية.

 أول نوع من العلاجات الموجهة التي تم تصميمها لتثبيط مستقبلات التيروزين كيناز، التي يعتقد أنها مهمة لنمو الورم والأوعية الدموية المغذية له، كان هو «سورافينيب»، الذي تم إجازته لعلاج سرطان خلايا الكلى المتقدم في 2005 بالولايات المتحدة الأميركية، وفي الاتحاد الأوروبي عام 2006.

وتم إجازة مثبط التيروزين كيناز «سنيتتينيب» في 2006، ومثبط مستهدف راباميسين للثدييات «تيمسيروليمس»، مثبط معامل نمو جدار الأوعية «بيفاسيزوماب» إلى جانب الإنترفيرون لعلاج سرطان خلايا الكلى المتقدم في 2007.

وقد سألنا البروفسور زيا كيركالي، من كلية طب جامعة دوكاز أيلول بإزمير في تركيا، كيف يمكن الاختيار مع وجود هذه الاختيارات الكثيرة؟

فأجاب: إن كل مريض يختلف عن الآخر، وعلى ذلك فإن علاجا واحدا لن يفيد جميع المرضى. وأعطى مثالا على ذلك المرضى المسنين.

وبناء على تلك الحقيقة، فإن الجمعية الدولية لسرطان المسنين توصي بالآتي: «عند الأخذ في الاعتبار أنسب الأدوية للاستخدام مع مريض بعينه يجب الأخذ في الاعتبار بيانات السمية الخاصة لكل علاج موحد على حدة، وأيضا وجود مرض مصاحب محدد».

وعلى ذلك، فكل البيانات – من الدراسات غير العشوائية، والتحليلات الفرعية، وبرامج الوصول للمرضى الموسعة، والدراسات بأثر رجعي، ودراسات الحالة، والخبرة الإكلينيكية، يمكن استخدامها لبناء الأساسات التي تدعم اتخاذ القرار الإكلينيكي.

تحسين العلاج الفردي
يقول البروفسور جواكيم بيلمونت، من مستشفى الجامعة المستقلة ومستشفي ديل مار، برشلونة، إسبانيا: إن العلاج الفردي الأمثل لكل فرد داخل مسار العلاج يمكن أن يتحقق عن طريق الأخذ في الاعتبار احتياج كل مريض على حده.

ونهج التركيز على المريض، الذي تم وضعه بواسطة فريق من الخبراء يضم أطباء المسالك البولية والأورام من ذوي الخبرة من جميع أنحاء أوروبا، صمم لكي يعين العوامل المحددة التي ينبغي أخذها في الاعتبار عند اختيار العلاج الأمثل للمرضى كل على حدة.

النظام الجديد يضع في الاعتبار كلا من مقياس مركز كيترينج التذكاري للسرطان (MSKCC)، وتحليل أنسجة الورم، وعدد ومواضع انتشار الورم، عمر المريض، وحالة أداء المريض، والأمراض المصاحبة، والعوامل المرتبطة بالعلاج.

وباستخدام هذا الأسلوب، قامت لجنة من الخبراء باستعراض أحدث البيانات المتاحة لتحديد المجموعات الفرعية من المرضى الذين قد يستفيدون من العلاج بـ«سورافينيب»، الذين لا يتم عادة تمثيلهم في تجارب المرحلة الثالثة.

وتم تحليل كل من نتائج المرحلة الثانية والثالثة من التجارب السريرية، وبرامج الوصول للمرضى الموسعة، والتحليلات الفرعية، ودراسات المراكز الفردية.

هناك بيانات قوية تدعم استخدام «سورافينيب» لطائفة من المجموعات الفرعية للمرضى، بمن فيهم المسنون والمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي وتليف الكبد، ولديهم انتشار للورم في ما يصل إلى 3 أعضاء مختلفة من الجسم، ولديهم مقياس MSKCC جيد أو متوسط وارتفاع ضغط الدم المعالج.

فترات حياة أطول
في تحليل مجموعة فرعية من بيانات الدراسة EU-ARCCS كان متوسط فترة الحياة من دون تطور للمرض متماثل للمرضى فوق وتحت سن 70 عاما (23.9 مقابل 26.3 أسبوعا على التوالي).

كما كانت تدعم استخدام «سورافينيب» مع المرضى الذين لا يناسبهم أو لا يستجيبون للعلاج بـ«السيتوكين، علاوة على قلة عدد الأحداث السلبية من الدرجات 3-4 التي تصاحب هذا العلاج في حالة كبار السن مقارنة بالأدوية الموجهة الأخرى.

كما أظهر تحليل فرعي آخر للدراسة نفسها أن استفادة المسنين من العلاج كانت متقاربة مع الأصغر سنا، مع ميل لوجود فترة بقاء أطول من دون تطور.

دراسات قائمة
التجربة «سويتش» (SWITCH) هل العلاج كخط أول بـ«سورافينيب» أكثر فائدة من «سنيتينيب» في العلاج المتعاقب؟

سيتم الإجابة على هذا السؤال عن طريق المرحلة الثالثة العشوائية والمفتوحة للتجربة الدولية (SWITCH).

هذه الدراسة بدأت في يناير 2009، ويخطط لها الاستمرار حتى عام 2012. وتشمل 540 مريضا

أهم خصائص إدماجهم في التجربة هي: أنهم مرضى سرطان خلايا الكلى المصحوب بانتشار للورم ولا يصلحون للعلاج بالسيتوكينات، الذين يكون الدواء بالنسبة إليهم هو الخط الأول للعلاج.

الذراع الأولى، يتم إعطاؤهم «سورافينيب»، وبعد وقف العلاج بسبب تطور المرض أو ظهور أعراض جانبية يتم إعطاؤهم «سنيتينيب»، والعكس صحيح بالنسبة للذراع الثانية.

الهدف الرئيسي هو تقييم ما إذا كانت فترة البقاء خالية من تقدم المرض من وقت الاختيار العشوائي حتى تطور المرض أو الوفاة.

وإحدى النقاط التي تركز عليها الدراسة هي تحليل «سمية» عضلة القلب، التي تتم عن طريق رسم القلب وتحليل مؤشر هبوط القلب الاحتقاني.